Suhajda Erzsébet, Hegedűs Tamás (2022.08.01 - 2022.10.31)

Semmelweis Egyetem

Publikáció: Comprehensive Collection and Prediction of ABC Transmembrane Protein Structures in the AI Era of Structural Biology Pószter

Támogatás: NKFIH 2020-2.1.1-ED-2021-00179

Kivonat: A membránfehérjék kiemelt szerepet töltenek be a sejtek életében. Megköthetnek szubsztrátokat, a sejtből kifelé, illetve befelé ionokat, molekulákat vagy akár gyógyszereket transzportálhatnak. Strukturális szerepük sem elhanyagolható, hiszen rögzíthetik a sejteket akár egymáshoz, akár egyéb felülethez.

Funkciójuk mellett szerkezetük is különlegesnek tekinthető. A membránfehérjék átívelik a sejtmembránt, szerkezetük egy része a membrán hidrofób belsejében, transzmembrán domént alkot, egyéb részeik pedig a sejt belsejében (intracellulárisan) vagy a sejten kívül (extracellulárisan) helyezkednek el. Éppen ezért a transzmembrán fehérjék szerkezetének kísérletes meghatározása számos nehézségbe ütközik. A kristályosításhoz a membránfehérjéket el kell távolítani a membrán kettőslipid rétegéből, ebből kifolyólag a natív szerkezetük sokszor tönkremegy, ezért a kísérletes eljárások hosszadalmasak, költségesek és bizonytalan kimenetelűek.

Élettanilag fontos szerepük ellenére ezért a kísérletesen meghatározott fehérjeszerkezetek csupán kb. 5%-a membránfehérje, miközben a jelenleg forgalomban levő gyógyszerek mintegy 50%-a membránfehérjén keresztül fejti ki hatását. Célunk, hogy transzmembrán, ATPáz aktivitással rendelkező fehérjék (pl. a daganatos sejtek multidrog rezisztenciájáért felelős ABC transzporterek vagy kalcium pumpák) komplexeinek szerkezetét és dinamikáját vizsgáljuk, egyrészt mesterséges intelligencián (mély-tanuláson) alapuló szerkezetmeghatározási módszert (AlphaFold), másrészt molekuladinamikai (MD) szimulációkat felhasználva. Eredményeink hozzájárulnak fehérjekomplexek modellezéséhez használatos módszerek teljesítményének teszteléséhez membránfehérjéken, biológiai szempontból jelentős komplexek szerkezetének megértéséhez, s így megalapozhatnak gyógyszerfejlesztéseket is.